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太空气球:梳理我国科学家在Nature、Science和Cel

 2019-03-28 21:52  


  2019年3月17日讯/生物谷BIOON/---近年来,随着我国在科研支出上的逐渐增加,我国科学家取得的成果不断地在包括Nature、Science和Cell期刊在内的众多期刊上发表。为此,小编针对2019年1月至3月,我国科学家在生物医学领域在Nature、Science和Cell期刊发表的研究成果进行一番盘点,以飨读者。

  1.Nature:中美等7个国家的科学家呼吁在全球暂停制造基因编辑婴儿

  doi:10.1038/d41586-019-00726-5

  2019年3月13日,来自中国科学院生物化学与细胞生物学研究所、华中科技大学、北京生命科学研究所、北京大学生命科学院、美国布罗德研究所、斯坦福大学、哈佛大学医学院、遗传联盟 (Genetic Alliance)、加拿大达尔豪斯大学、德国马克斯普朗克病原体科学研究所、柏林洪堡大学、明斯特大学、慕尼黑大学、法国巴黎笛卡尔大学、意大利圣拉斐尔生命健康大学和新西兰奥塔哥大学的研究人员在Nature期刊上发表了一篇标题为“Adopt a moratorium on heritable genome editing”的评论类型文章,呼吁在全球范围内暂时禁止制造经过基因编辑的婴儿。

  

  图片来自CC0 Public Domain。

  这是对去年11月宣布基因编辑双胞胎在中国出生的最新反应。这种基因编辑行为导致的基因变化因可能传递给后代而受到了广泛的批评。与此不同的是,在不参与繁殖的身体部位进行基因编辑所导致的基因变化不会传递给后代。

  这些研究人员希望暂时禁止旨在利用携带着DNA变化的精子、卵子或胚胎制造婴儿的研究。他们说,大约有30个国家已禁止通过这种“生殖系”基因编辑来制造婴儿。这在美国基本上是被禁止的。他们写道,这“将延缓最具冒险精神的人类物种改造计划,但是替代方案的风险...要大得多。” 他们说,这种暂时禁止让人们有时间讨论必须考虑的技术、科学、社会和伦理问题。

  其中的一项建议是个别国家应该承诺在特定时期(可能是五年)阻止此类研究。在这段时间之后,每个国家都可以自行决定允许开展哪些基因编辑,但前提是要采取一些措施,比如提供公告、加入有关利弊的国际讨论和确定它的公民是否支持继续进行这种基因编辑。这项建议并不涵盖不涉及试图建立怀孕的基因编辑实验。

  2.Nature:我国科学家揭示Snf2介导染色质重组的DNA滑动机制

  doi:10.1038/s41586-019-1029-2

  染色质重塑剂包括多种具有不同生物学功能的酶,但是它们似乎具有一种相同的特征:核小体滑动活性。在这些染色质重塑酶中,Snf2作为研究这个蛋白家族作用的原型。Snf2和相关的酶具有两个保守的RecA样小叶,它们本身能够将ATP水解与染色质重塑偶联在一起。这些酶借助ATP水解沿着DNA滑动核小体的机制仍不清楚。

  在一项新的研究中,中国科学院物理研究所的李明(Ming Li)课题组、清华大学生命科学学院的陈柱成(Zhucheng Chen)、李雪明(Xueming Li)课题组报道了酿酒酵母Snf2在ADP和ADP-BeFx存在下与核小体结合在一起的三维结构。相关研究结果于2019年3月13日发表在Nature期刊上,论文标题为“Mechanism of DNA translocation underlying chromatin remodelling by Snf2”。

  处于ADP结合状态的Snf2采取一种类似于apo状态的开放构象,并在超螺旋位置2(superhelix location 2, SHL2)处诱导单碱基对DNA凸起,并且DNA的跟踪链显示出比引导链更大的扭曲。这种DNA扭曲传播到近端,导致DNA的两条链发生交错滑动。ADP-BeFx的结合触发Snf2采取一种闭合构象,从而将核小体重置为松弛状态。Snf2在不同的核苷酸状态下与DNA的相互作用发生改变,这就为DNA滑动提供了结构基础。

  3.Nature:重大进展!中美德科学家揭示血清素并不仅仅是一种神经递质

  doi:10.1038/s41586-019-1024-7

  在一项新的研究中,来自中国清华大学、美国西奈山伊坎医学院、普林斯顿大学、宾夕法尼亚大学佩雷尔曼医学院、沙克生物科学研究所、洛克菲勒大学和德国马克斯-德尔布吕克分子医学中心的研究人员发现,作为一种长期以来因在大脑神经元之间传递信号的作用而闻名的大脑化学物质,血清素(serotonin)也能够以一种意想不到的方式调节神经元中的基因表达。这一发现可能有助于科学家们更好地理解各种脑部疾病,包括情绪障碍、药物滥用/成瘾和神经退行性疾病。相关研究结果于2019年3月13日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Histone serotonylation is a permissive modification that enhances TFIID binding to H3K4me3”。

  

  图片来自CC0 Public Domain。

  这项研究围绕着DNA及其如何形成每个人的生物图谱展开。身体中的每个细胞都含有两米长的DNA,是体内所有细胞所有功能的蓝图。DNA缠绕在组蛋白(将细胞核中的DNA包装起来的蛋白,它们很容易发生有助于调节基因表达的化学修饰)的线轴上,形成称为核小体的结构。当编码特定基因的DNA紧密缠绕在组蛋白线轴内时,这个基因不太可能表达。当这个基因没有受到紧密缠绕时,它更可能表达。这可能会影响给定细胞的许多功能。

  这些研究人员发现一种称为组织转谷氨酰胺酶2(transglutaminase 2)的蛋白能够直接将血清素分子附着到组蛋白上(这一过程称为组蛋白血清素化),这接着让组蛋白线轴松开,从而使得更加强劲的基因表达得以发生。具体而言,他们发现对发育中的啮齿动物大脑和人类神经元而言,血清素松开的部分组蛋白线轴附近的基因更可能发生表达。他们还发现一种特异性的结合复合物使得这一过程得以发生。

  4.Nature:清华大学江鹏课题组揭示癌细胞通过p53调节氨代谢机制

  doi:10.1038/s41586-019-0996-7

  癌细胞表现出改变的和通常增加的代谢过程来满足它们的较高的生物能量需求。在这些条件下,氨是伴随着代谢加工的增加而产生的。然而,人们尚不清楚肿瘤细胞如何处理过量的氨以及氨的累积可能导致的结果。

  在一项新的研究中,中国清华大学生命学院的江鹏(Peng Jiang)课题组报道了作为人类肿瘤中最常发生突变的肿瘤抑制基因,p53通过抑制尿素循环来调节氨代谢。通过对基因CPS1、OTC和ARG1进行转录下调,p53在体外和体内抑制尿素生成(ureagenesis)和氨清除,从而抑制肿瘤生长。反过来,这些基因的下调通过MDM2介导的机制来激活p53。相关研究结果于2019年3月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“p53 regulation of ammonia metabolism through urea cycle controls polyamine biosynthesis”。

  再者,氨的累积导致多胺生物合成限速酶ODC的mRNA翻译显著下降,从而抑制多胺的生物合成和细胞增殖。这项研究发现将p53与尿素生成和氨代谢相关联在一起,并进一步揭示氨在控制多胺生物合成和细胞增殖中的作用。

  5.Nature:我国科学家发现早期肝细胞癌的新治疗靶标

  doi:10.1038/s41586-019-0987-8

  肝细胞癌(hepatocellular carcinoma)是全球癌症死亡的第三大原因。乙型肝炎病毒(HBV)感染是产生肝细胞癌的主要风险因素之一,特别是在东亚。虽然手术治疗可能在肝细胞癌的早期阶段有效,但是这种癌症的五年总生存率仅为50%~70%。

  在一项新的研究中,中国军事科学院军事医学研究院生命组学研究所(Beijing Institute of Lifeomics)的贺福初(Fuchu He)院士课题组、钱小红(Xiaohong Qian)研究员课题组和复旦大学附属中山医院樊嘉(Jia Fan)院士课题组通过进行蛋白质组学分析和磷酸蛋白质组学分析,描述了110对与HBV感染相关的临床早期肝细胞癌的肿瘤组织和非肿瘤组织。由此获得的定量蛋白质组数据突出了早期肝细胞癌的异质性。

  

  这些研究人员利用这种异质性将这些早期肝细胞癌分为三种不同的亚型:S-I、S-II和S-III,每种亚型具有不同的临床结果。S-III的特征是胆固醇稳态受到破坏,这种亚型与一线手术治疗后最低的总生存率和最大的预后不良风险有关。通过基因敲落(gene knockdown)抑制胆固醇O-酰基转移酶1(sterol O-acyltransferase 1, SOAT1)--- SOAT1的高表达是S-III亚型特有的一个特征---改变了细胞胆固醇的分布,有效抑制了肝细胞癌的增殖和迁移。

  最后,基于患者来源的肝细胞癌肿瘤异种移植小鼠模型,这些研究人员发现利用一种称为阿伐麦布(avasimibe)的SOAS1抑制进行治疗显著减少了具有高水平SOAT1表达的肿瘤的大小。这项研究中提出的早期肝细胞癌的蛋白质组学分型对这种癌症的肿瘤生物学特征提供了新的见解,并提出了靶向它的个性化治疗的机会。

  6.Cell:中国科大薛天课题组利用纳米技术让哺乳动物能够看到红外线

  doi:10.1016/j.cell.2019.01.038

  在一项新的研究中,中国科学技术大学生命科学与医学部的薛天(Tian Xue)课题组和美国马萨诸塞大学医学院的Gang Han研究团队报道,通过纳米技术增强视力的小鼠能够看见红外光和可见光。在小鼠的眼睛中单次注射纳米颗粒可让它们的红外视觉保持长达10周,副作用最小,即使在白天也可以看到红外光,并具有足够的特异性来区分不同的形状。这些发现可能会导致人类红外视觉技术的进步,包括在民用加密、安全和军事行动中的潜在应用。相关研究结果于2019年2月28日在线发表在Cell期刊上 ,论文标题为“Mammalian Near-Infrared Image Vision through Injectable and Self-Powered Retinal Nanoantennae”。论文第一作者为中国科学技术大学生命科学与医学部的博士生马玉乾(Yuqian Ma)、教授鲍进(Jin Bao)和马萨诸塞大学医学院的Yuanwei Zhang博士。

  

  图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.01.038。

  在这项新的研究中,这些研究人员开发出可在眼睛的现有结构中发挥作用的纳米颗粒。所开发出的纳米颗粒能够仅附着到感光细胞上,起着微小的红外光传感器的作用。当红外光照射到视网膜上时,这些纳米颗粒捕获较长的红外线波长并发射较短的位于可见光范围的波长。附近的视杆细胞和视锥细胞吸收这些较短的波长并向大脑发送正常信号,就像可见光照射到视网膜上一样。

  鲍进说,“在我们的实验中,纳米颗粒吸收波长约为980 nm的红外光,并将它转换为在535 nm处达到峰值的光,这就使得这种红外线观看起来像是绿色的光线。”

  这些研究人员在小鼠体内测试了这些纳米颗粒,其中与人类一样,小鼠不能自然地看到红外线。接受纳米颗粒注射的小鼠显示出它们检测到红外光的无意识体征,比如它们的瞳孔收缩,而仅注射缓冲液的小鼠对红外光没有反应。

  7.Nature:中国第三军医大学和清华大学揭示NR4A1是T细胞功能障碍的关键调节物

  doi:10.1038/s41586-019-0979-8

  越来越多的癌症患者正在接受一种有前景的称为CAR-T细胞疗法的新疗法。在这种疗法中,将患者自身的T细胞从体内取出,它们经过基因改造后更好地识别癌细胞。这些经过基因改造的T细胞随后被灌注回患者体内,在那里它们发起免疫反应以摧毁癌症。CAR-T细胞疗法挽救了血癌患者的生命,但是存在一个缺点:进入实体瘤的T细胞因遭受功能障碍而可能停止发挥作用。T细胞在遇到自身抗原或暴露于慢性感染或肿瘤微环境时就会出现功能障碍。T细胞的功能受组合共刺激信号的严格调控,负性共刺激信号在这种组合共刺激信号中占优势时导致T细胞功能障碍。然而,造成这种功能障碍的分子机制仍然是不清楚的。

  在一项新的研究中,中国清华大学的董晨(Chen Dong)课题组和中国第三军医大学的卞修武(Xiu-wu Bian)课题组通过在小鼠中使用一种体外T细胞耐受诱导系统,描述了耐受性T细胞在全基因组范围内的表观遗传特征和基因表达特征并证实这些耐受性T细胞不同于效应T细胞和调节性T细胞。值得注意的是,转录因子NR4A1在耐受性T细胞中高水平地稳定表达。相关研究结果于2019年2月27日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Genome-wide analysis identifies NR4A1 as a key mediator of T cell dysfunction”。

  NR4A1的过度表达抑制效应T细胞分化,然而NR4A1的缺失克服了T细胞的耐受性并增加效应功能,以及增强对肿瘤和慢性病毒的免疫力。从机制上讲,NR4A1优先被招募到转录因子AP-1的结合位点,在那里,它通过抑制AP-1的功能来抑制效应基因表达。NR4A1与AP-1的结合也促进组蛋白H3第27位赖氨酸乙酰化(H3K27ac),从而导致耐受相关基因激活。

  8.Science:中美科学家揭示AIBP介导的胆固醇外流调节造血干细胞的命运

  doi:10.1126/science.aav1749

  在脊椎动物中,造血干/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC)通过产生全部的血细胞谱系来维持造血输出。之前的研究已表明血管在发育期间的HSPC特化中起着至关重要的作用。在胚胎发生期间,HSPC由位于背主动脉(dorsal aorta, DA)底部的一个罕见的内皮细胞群体产生。早前的研究已表明作为一种载脂蛋白A-1结合蛋白(AIBP),蛋白Aibp2(亦称Yjefn3)调节背主动脉中的血管生成。作为动脉粥样硬化的一种驱动因素,高胆固醇血症加快造血干/祖细胞(hematopoietic stem/progenitor cell, HSPC)增殖和动员。但是将高胆固醇血症与造血功能相关联在一起的分子决定因素是未知的。

  在一项新的研究中,中国中南大学湘雅医院老年病科的柏勇平(Yongping Bai)课题组、美国休斯敦太空气球:梳理我国科学家在Nature、Science和Cel卫理公会研究所的Longhou Fang团队和Kaifu Chen团队报道作为一种体节源性促造血信号分子,AIBP协调HSPC在造血内皮(hemogenic endothelium)中产生,其中造血内皮是一类展现出造血潜能的特殊内皮。从机制上讲,AIBP调节的胆固醇外流激活内皮中参与胆固醇生物合成的一种称为Srebp2的主转录因子,这接着反式激活Notch和促进HSPC产生。相关研究结果于2019年1月31日在线发表在Science期刊上,论文标题为“AIBP-mediated cholesterol efflux instructs hematopoietic stem and progenitor cell fate”。

  在进一步的实验中,这些研究人员证实抑制Srebp2会破坏高胆固醇血症诱导的HSPC增殖。他们还发现Srebp2活化和Notch上调与高胆固醇血症患者中的HSPC增殖存在关联性。通过采用多种测序技术---全基因组CHIP-seq、RNA-seq和ATAC-seq,他们证实Srebp2反式调节造血功能所必需的Notch通路基因。

  9.Science:我国李亦学课题组和杨辉课题组揭示胞嘧啶碱基编辑器诱导大量的单位点脱靶突变

  doi:10.1126/science.aav9973

  基因组编辑在治疗由致命性突变引起的遗传疾病上有很大的潜力。对基因组编辑的脱靶效应进行全面分析是验证这种编辑实用性所必需的。科学家们已开发出多种方法来检测全基因组范围内的基因编辑脱靶位点。然而,这些方法并不适用于检测体内的单核苷酸变异(SNV)。

  在一项新的研究中,中国科学院的李亦学(Yixue Li)课题组、杨辉(Hui Yang)课题组和美国斯坦福大学的Lars M. Steinmetz课题组开发出一种称为GOTI(genome-wide off-target analysis by two-cell embryo injection, 利用双细胞胚胎注射进行太空气球:梳理我国科学家在Nature、Science和Cel全基因组脱靶分析)的方法来评估三种经常使用的基因编辑工具---CRISPR/Cas9、胞嘧啶碱基编辑器3(BE3, rAPOBEC1-nCas9-UGI)、腺嘌呤碱基编辑器7.10(ABE7.10, TadA-TadA*-nCas9)---诱导的脱靶效应。简言之,这些研究人员将CRISPR/Cas9、BE3或ABE7.10与Cre mRNA一起注射到源自Ai9(CAG-LoxP-Stop-LoxP-tdTomato)小鼠的双细胞胚胎的卵裂球中。在胚胎期第14.5天(ED14.5)时,基于tdTomato的表达,利用荧光活化细胞分选方法(FACS)对经过编辑的卵裂球和未经过编辑的卵裂球的后代细胞进行分选。与此同时,在ED14.5时,整个胚胎也很容易经消化后获得足够的单细胞。他们随后对tdTomato阳性细胞和tdTomato阴性细胞单独地进行全基因组测序(WGS)。以来自相同胚胎的tdTomato阴性样本作为对照,利用三种算法对来自相同胚胎的tdTomato阳性样本中的SNV和indel(insertion or deletion, 插入或删除)进行研究。

  

  图片来自Science, 2019, doi:10.1126/science.aav9973。

  在这项新的研究中,这些研究人员包括了12个组:一个Cre组(Cre-only, 仅注射Cre)、6个具有或不具有单向导RNA(sgRNA)的Cas9组(Cas9、Cas9-LacZ、Cas9-Pde6b、Cas9-Tyr-A、Cas9-Tyr-B和Cas9-Tyr-C)、三个具有或不具有sgRNA的BE3组(BE3、BE3-Tyr-C和BE3-Tyr-D)和两个具有或不具有sgRNA的ABE组(ABE7.10和ABE7.10-Tyr-E)。首先,他们通过桑格测序(Sanger sequencing)在胚胎8细胞和ED14.5时验证了他们的方法在胚胎中的在靶效率。为了进一步探究在靶效率和潜在的全基因组脱靶效应,他们对来自ED14.5胚胎的46个样本进行太空气球:梳理我国科学家在Nature、Science和Cel全基因组测序,并证实Cas9、BE3和ABE7.10在tdTomato阳性细胞中高效地诱导indel和核苷酸替换。

  令人吃惊的是,这些研究人员在经过BE3处理的胚胎中,发现了平均每个胚胎存在283个SNV,这一水平至少要比在经过Cre或Cas9处理的胚胎中观察到的高出20倍。相反之下,在经过ABE7.10处理的胚胎中,平均每个胚胎存在10个SNV,这一频率接近于自发性突变率。他们进一步地将在BE3-only组(即仅注射BE3的组)中鉴定出的脱靶位点与在BE3-Tyr-C组或BE3-Tyr-D组中鉴定出的脱靶位点进行了比较,并发现sgRNA的存在并不诱导显著高的SNV(P=0.21,Kruskal-Wallis test)。此外,这些变异是在tdTomato阳性细胞而不是在tdTomato阴性细胞中特异地鉴定出的。

  令人关注的是,在经过BE3编辑的细胞中鉴定出的90%以上的SNV是G>A或C>T,这一突变偏好并没有在经过Cre、Cas9或ABE7.10处理的细胞中观察到。这一突变偏好与APOBEC1本身的突变偏好相同,这表明这些突变并不是自发的而是由BE3编辑诱导的。之前的研究已表明APOBEC家族的几个成员(包括APOBEC1)发挥作用需要单链DNA。与此相一致的是,这些研究人员的分析表明由BE3诱导的SNV在转录区域中显著富集,特别是在高度表达的基因中。有趣的是,这些脱靶位点中的任何一个并不与经过BE3处理的胚胎中观察到的相同,而且也不与预测的脱靶突变发生重叠。此外,也并未在脱靶序列和靶序列之间观察到相似性,然而,预测的排名靠前的脱靶位点与BE3的在靶位点存在着较高的序列相似性。因此,BE3引起的脱靶SNV并不依赖于sgRNA并且可能是由APOBEC1过度表达导致的。

  在经过BE3处理的胚胎中观察到的1698个SNV中,26个SNV位于外显子中,其中的14个导致非同义变化。这些研究人员成功地将通过PCR扩增了其中的20个SNV并通过桑格测序证实了它们的存在。他们还发现1个SNV位于一个原癌基因中,13个SNV位于肿瘤抑制基因中,这就让人对BE3编辑的致癌风险感到担忧。这种风险可能通过表达较低数量的BE3加以降低。然而,他们发现当表达较低数量的BE3时,在靶效率逐渐降低。

  令人关注的是,这些研究人员发现大量新生突变是由BE3诱导的,这一点在之前的研究中并未报道过。一种可能的解释就是GOTI研究了源自单个经过基因编辑的卵裂球的细胞群体,而之前的研究使用了大量的细胞群体,在那里,编辑是可变的,而且由于细胞群体平均化,这会导致随机的脱靶信号丢失。不同于BE3的是,ABE7.10并不导致SNV数量增加,这很可能是缺乏TadA的DNA结合能力。这些碱基编辑器的脱靶效应可能通过降低APOBEC1的DNA结合能力或者使用不同的胞苷脱氨酶版本来加以降低。总之,GOTI可用于研究多种基因编辑工具的脱靶效应,而且不受在不同个体中存在的单核苷酸多态性(SNP)的干扰。

  10.Science:中科院高彩霞课题组发现胞嘧啶碱基编辑器引发意想不到的全基因组脱靶突变

  doi:10.1126/science.aaw7166

  在一项新的研究中,中国科学院的高彩霞(Caixia Gao)课题组通过对作为一种重要的作物物种的水稻进行全基因组测序对胞嘧啶碱基编辑器(BE3和HF1-BE3)和腺嘌呤碱基编辑器(ABE)产生的脱靶突变进行全面调查。他们发现胞嘧啶碱基编辑器(BE3和HF1-BE3)诱导全基因组脱靶突变。相关研究结果于2019年2月28日在线发表在Science期刊上,论文标题为“Cytosine, but not adenine, base editors induce genome-wide off-target mutations in rice”。

  在这项新的研究中,高彩霞课题组选择了三种广泛使用的碱基编辑器:BE3、高保真BE3(HF1-BE3)和ABE,其中BE3和HF1-BE3属于胞嘧啶碱基编辑器(CBE)。将靶向11个基因组位点的总共14个碱基编辑器构造体通过农杆菌转化方法转化到水稻中。他们利用全基因组测序对由BE3、HF1-BE3或ABE编辑的再生T0水稻植物;经过这些碱基编辑器转化但没有经过sgRNA转化的水稻植物以及两个对照组水稻植物(即野生型水稻和转基因水稻的无效分离株)进行分析。

  这些碱基编辑器组(即BE3组、HF1-BE3组和ABE组)和对照组在发现的插入或删除(insertion or deletion, indel)数量上没有显著差异。相反之下,BE3组和HF1-BE3组要比ABE组和对照组具有显著更多的单核苷酸变异(SNV)。

  在这些碱基编辑器组和对照组中,每株水稻植物的C>T单核苷酸变异(SNV)的平均数量为:203(BE3)、347(HF1-BE3)、88(ABE)和105(对照组)。因此,BE3组和HF1-BE3组水稻植物中的C>T单核苷酸变异数量分别比对照组水稻植物高94.5%和231.9%。

  总而言之,由高彩霞课题组产生的数据表明是BE3和HF1-BE3,而并不是ABE,在水稻中诱导全基因组脱靶突变。这些脱靶突变主要是C>T单核苷酸变异,在转录的基因区域中富集,通过当前的计算机方法是无法预测的。含有胞嘧啶脱氨酶的碱基转化单元可能是由BE3和HF1-BE3引发的较高数量的脱靶单核苷酸变异的原因,因而需要加以优化以提高胞嘧啶碱基编辑器(BE3和HF1-BE3)的特异性。

  11.Cell:重磅!中俄美科学家揭示人类2型大麻素受体的晶体结构

  doi:10.1016/j.cell.2018.12.011

  近日,一项刊登在国际杂志Cell上的研究报告中,来自中国、俄罗斯和美国的科学家们通过研究揭示了人类2型大麻素受体的晶体结构,相关研究结果有望帮助开发治疗炎症、神经变性等疾病的新型药物,这项研究中,研究人员将2型大麻素受体的晶体结构与此前发现的1型大麻素受体结构进行了比较,他们认为这两类受体是人类内源性大麻素的阴阳两面。

  这两种名为CB1和CB2的大麻素受体属于内源性大麻素系统,而该系统是人类机体中调节多种生物学过程的信号系统,比如机体代谢、疼痛感、神经活性和免疫功能等;我们都知道,通过靶向作用大麻素受体就能减缓机体特定的病理学状况,包括慢性疼痛等。CB1受体主要存在于机体神经系统中,其负责精神活性效应,而CB2受体则主要存在于机体免疫系统中,有研究表明,其实免疫疗法的主要靶点,同时也是治疗炎性和神经性疼痛疗法的主要靶点,研究者表示,阻断CB2的分子能够降低肿瘤的生长。

  为了能鉴别出单一分子的形状,研究人员利用许多这样的分子制造出了晶体,当以高度有序的方式排列时,这种分子暴露于X射线下后就会显现出其具体结构,研究者将CB2受体结合到阻断该受体的分子(潜在的候选药物)上制成了一种晶体,利用X射线分析就能帮助研究者观察到CB2的结构,并能阐明器如何与阻断分子(拮抗剂)相互关联的。

  然而受体本质上是一种不稳定的蛋白质,为了对其进行研究,研究者就需要利用基因工程学技术对其进行修饰,这就包括引入突变使得蛋白质在不改变其结构或功能的前提下保持稳定状态。研究者表示,CompoMug是一种特殊的软件,其能够预测突变对稳定受体分子功能的可用性,随后研究者就利用实验性手段来检测这些突变,这项研究中,CompoMug软件提示CB2受体含有5个突变。

  随后研究者比较了CB1和CB2的结构,他们总结道,激活其中一种受体的物质实际上能够减缓或抑制另外一种受体的功能,反之亦然。最后研究者Petr Popov表示,每一种G蛋白偶联受体的结构都会展现出高效药物的设计思路和前景,如今我们揭示了CB1和CB2两种大麻素受体的晶体结构,后期我们将会设计出选择性的化合物来靶向作用其中一种受体,同时还会通过深入研究开发出能同时靶向两种受体的药物制剂。

  12.Cell:复旦和厦大联手首次开发出阻止NRAS突变黑色素瘤生长新策略

  doi:10.1016/j.cell.2019.01.002

  黑色素瘤是一种最致命的皮肤癌类型,因其对常规化疗的抵抗力而臭名昭著。大约25%的黑色素瘤是由NRAS基因的致癌突变驱动的,这使得它成为一种非常有吸引力的治疗靶标。然而,尽管人们进行了数十年的研究,但是目前还没有靶向NRAS的有效药物。

  在一项新的研究中,来自中国复旦大学、厦门大学和美国波士顿大学医学院的研究人员首次发现了一种新的NRAS活化剂,并开发出一种特异性的抑制剂来有效地阻止NRAS突变黑色素瘤(NRAS mutant melanoma)生长。这些发现为治疗NRAS突变黑色素瘤提供了一种有希望的治疗选择。相关研究结果于2019年1月31日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Pharmacological Targeting of STK19 Inhibits Oncogenic NRAS-Driven Melanomagenesis”。

  

  图片来自Cell, 2019, doi:10.1016/j.cell.2019.01.002。

  这些研究人员首先发现STK19(一种由STK19基因编码的酶)是NRAS功能的关键调节因子。然后,他们通过生化和细胞实验描述了STK19让NRAS发生磷酸化从而激活NRAS的机制。最后,他们设计出一种称为ZT-12-037-01的STK19抑制剂,它在实验性动物模型中有效地阻止了NRAS激活和NRAS突变黑色素瘤的产生。

  这项研究为黑色素瘤的治疗提供了一种很有前途的治疗策略。此外,这种STK19抑制剂可能为25%的发生RAS突变的癌症提供一种治疗选择。这些研究人员希望他们的研究结果最终能在临床上转化为对癌症患者的更好治疗。

  13.Nature:中美合作揭示增强抗肿瘤反应新方法,可让癌症对免疫疗法的反应率提高至将近100%

  doi:10.1038/s41586-019-0916-x

  癌症免疫疗法---一种让免疫系统识别和杀死癌细胞的方法---已彻底改变了对许多癌症类型的治疗。比如,大约40%的黑色素瘤患者对免疫疗法作出反应,从而能够让免疫系统中的T细胞能够攻击癌细胞和控制疾病。

  在一项新的研究中,来自中国科学院、清华大学和美国芝加哥大学的研究人员以小鼠为研究对象,证实他们能够通过启动一条平行的途径,将肿瘤控制率由大约40%提高到将近100%。相关研究结果于2019年2月6日在线发表在Nature期刊上,论文标题为“Anti-tumour immunity controlled through mRNA m6A methylation and YTHDF1 in dendritic cells”。论文通讯作者为清华大学医学院|清华大学免疫所的徐萌(Meng Michelle Xu)博士、中国科学院北京基因组研究所的韩大力(Dali Han)博士和芝加哥大学生物物理动力学研究所的何川(Chuan He)博士。

  这项新的研究依赖于操纵树突细胞,其中树突细胞是免疫系统的重要组成部分,它们的主要功能是加工抗原,并将它们呈递给T细胞,此外,它们起着信使的作用,将先天性免疫系统和适应性免疫系统连接在一起。然而,一种称为YTHDF1的蛋白影响树突细胞对抗原的加工。这种蛋白是何川博士在2015年发现和鉴定出的。YTHDF1控制着破坏潜在肿瘤抗原的蛋白酶水平。这限制了将它们呈递给T细胞。

  这种限制是一个问题。不过,当这些研究人员清除了树突细胞中的YTHDF1时,这些细胞增强了它们吞噬抗原肽的能力,降解它们并将它们呈递给T细胞。这就为对免疫检查点抑制剂反应不佳的患者开辟了一种新的潜在有效的癌症治疗方法。

  这些研究人员表示,当他们联合使用YTHDF1敲除与免疫检查点抑制剂anti-PD-L1时,他们在小鼠模型中几乎实现了完全的肿瘤控制。接受YTHDF1敲除的黑色素瘤小鼠模型对anti-PD-L1的反应率不是40%,而是接近100%。他们证实,缺乏YTHDF1的小鼠树突细胞在抗原呈递方面比来自正常的野生型小鼠的树突细胞更为有效。韩大力博士说道,“我们的数据显示,树突细胞中的YTHDF1缺失会减弱抗原降解,从而导致更好的CD8+ T细胞交叉呈递和交叉激活。”

  除此之外,这些研究人员使用来自结肠癌患者的活组织样品进行了额外的测试,其中结肠癌对免疫疗法的反应率比黑色素瘤低得多。他们发现来自具有高水平YTHDF1的患者的肿瘤组织遭受有限的T细胞浸润,但是来自低水平YTHDF1的患者的肿瘤组织遭受着更多的T细胞浸润。这表明人类与小鼠实验数据存在着较好的相关性。

  14.Cell:中科院高光侠课题组揭示新型抗病毒因子抑制HIV-1程序性-1核糖体移码机制

  doi:10.1016/j.cell.2018.12.030

  病毒的基因组大小通常相对较小。为了增加基因组的信息内容,许多病毒采用一种称为程序性核糖体移码(programmed ribosomal frameshifting)的翻译记录机制。翻译中的核糖体在-1PRF信号处停下来。虽然大多数核糖体沿着初始的阅读框移动,但是一小部分核糖体在向后移动一个核苷酸后沿着一个新的阅读框移动,从而产生两个羧基末端存在差异的蛋白产物。HIV-1使用程序性-1核糖体移码(programmed -1 ribosomal frameshifting, -1PRF)来产生病毒复制所必需的Gag和Gag-Pol。-1PRF机制存在于所有的生物界中。在真核生物中,-1PRF也可能导致终止密码子过早出现,这可能导致mRNA降解。-1PRF机制在基因表达的转录后调控中起重要作用。然而,-1PRF机制如何受到宿主因子调节在很大程度上是未知的。

  如今,在一项新的研究中,中国科学院生物物理研究所的高光侠(GAO Guangxia)课题组在2019年1月24日的Cell期刊上发表了一篇标题为“Regulation of HIV-1 Gag-Pol Expression by Shiftless, an Inhibitor of Programmed -1 Ribosomal Frameshifting”的论文中,报道了一种抑制-1PRF的新型宿主抗病毒因子,他们称之为Shiftless。

  

  图片来自Cell, doi:10.1016/j.cell.2018.12.030。

  高光侠课题组致力于研究病毒-宿主相互作用的分子机制。为了鉴定抑制-1PRF机制的宿主因子,他们证实I型干扰素能够抑制Gag-Pol---HIV-1的-1PRF蛋白产物---表达。通过筛选干扰素刺激基因(ISG)抑制Gag-Pol表达的能力,他们鉴定出Shiftless(最初命名为C19orf66)。Shiftless对所有测试的病毒和细胞基因中的-1PRF显示出相当大的抑制活性,这表明它是一种广谱-1PRF抑制剂。

  为了探究Shiftless的作用机制,高光侠课题组分析了Shiftless与-1PRF RNA和翻译中的核糖体之间的相互作用,其中后两者是-1PRF过程中的两个关键因素。Shiftless与后两者之间相互作用。基于这一结果,他们猜测Shiftless与翻译中的核糖体和-1PRF RNA同时结合可能使核糖体陷入一种非生产性状态,从而停滞在-1PRF RNA上。停滞的核糖体应当通过质量控制机制加以拯救,从而导致过早翻译终止(premature translation termination, PMT)。

  15.Cell:癌症免疫治疗新突破!FGL1才是免疫抑制受体LAG-3的主要配体

  doi:10.1016/j.cell.2018.11.010

  在一项新的研究中,来自美国耶鲁大学、匹兹堡大学、中国福建医科大学、浙江大学和西班牙纳瓦拉大学的研究人员提出随着癌症免疫治疗临床试验的数量呈指数增长,我们应该谨慎行事,这是因为我们需要继续更好地理解这些新治疗靶点的生物学特性。相关研究结果于2018年12月20日在线发表在Cell期刊上,论文标题为“Fibrinogen-like Protein 1 Is a Major Immune Inhibitory Ligand of LAG-3”。

  作为论文通讯作者的Lieping Chen博士是研究PD-1/PD-L1通路的先驱。他提醒道,一些免疫治疗研究在没有坚实的基本生物学理解基础的情况下就进入药物开发阶段,这会偏离正轨。Chen指出,一个典型的例子就是LAG-3分子。与PD-1一样,LAG-3蛋白存在于免疫系统的T细胞表面上,肿瘤可以利用它来保护自己免受T细胞攻击。大多数科学家认为一种名为MHC-II的表面蛋白是癌细胞用来结合LAG-3分子从而降低T细胞活性的主要“配体”分子,因此靶向MHC-II将有助于激活T细胞的抗癌能力。

  然而,通过查阅科学文献,Chen和他的同事们发现MHC-II是实现LAG-3免疫抑制的主要配体的证据少得可怜。为了确定到底是何种机制在起作用,Chen团队利用他们开发出的“Receptor Array”系统,首先研究了LAG-3是否与其他的配体结合,其中这种系统能够单独地产生几乎所有的人类细胞膜蛋白,随后分析这些蛋白如何与其他的分子相互作用。这项实验首次清晰地表明LAG-3与FGL1蛋白结合。

  随后在利用小鼠模型开展的研究中,这些研究人员证明不论是通过基因工程,还是利用抗体药物移除FGL1都会增加T细胞的活性。此外,这些小鼠经常慢慢地患上轻度的自身免疫疾病。这两项研究结果均表明这种蛋白确实会抑制T细胞活性。再者,在小鼠癌症模型中,阻断FGL1/LAG-3相互作用增强了T细胞活性并减缓了肿瘤生长。(生物谷 Bioon.com)


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